间断禁食是一类深受减肥人群喜爱的饮食方式，它需要执行者严格控制进食的时间，比如一天之中只在10小时、8小时的窗口内摄入食物。一些已有的研究数据显示，坚持间断禁食可以帮助调节、血脂代谢，从而更有效地减轻体重。除此之外，间断禁食也与多器官功能的改善相关。
过往研究表明，禁食24小时后，肌肉中就会出现线粒体自噬结构，这也与禁食的健康益处有关。但具体哪些分子在禁食状态下介导了线粒体自噬仍是一个谜。
图片来源：123RF
近日，复旦大学上海医学院雷群英团队在《自然》（
Nature）发表了全新论文。研究首次揭示了乙酰辅酶 A 作为“代谢信使”的非经典功能——它可直接调控线粒体自噬。另外，研究还发现一个名为NLRX1的蛋白，能够直接“感知”乙酰辅酶A的浓度变化，并参与线粒体的清理程序。新研究不仅解释了禁食为何有益健康，更为癌症治疗提供了潜在靶点。
研究中，作者首先使用了一种模拟轻度饥饿的培养液处理细胞。他们发现细胞的线粒体质量下降了，但这并非因为线粒体生成减少，而是因为自噬机制被激活了。这一点与过去发现的结果类似。
然而，令研究者意外的是，AMPK 和 mTOR 这两个公认的“细胞营养感知”通路并没有产生显著反应。这意味着，有一条全新的、不为人知的信号通路在暗中指挥。
通过质谱分析，研究团队将目光锁定在细胞质的乙酰辅酶A身上。
乙酰辅酶A是细胞代谢的核心枢纽，它连接着糖、脂肪和蛋白质的代谢。在经典的认知中，它主要通过作为蛋白质乙酰化的底物来影响细胞功能。然而，这项研究发现，在饥饿状态下，那些发生线粒体自噬的细胞，细胞质内的乙酰辅酶A水平显著下降了。
如果人为使用抑制剂降低细胞质乙酰辅酶A的水平，即使在不饥饿的情况下，也能成功诱导线粒体自噬；反过来，在饥饿时额外补充乙酸（能在细胞内转化为乙酰辅酶A），那么饥饿诱导的线粒体自噬就会被有效遏制。
这表明，乙酰辅酶A的下降，是启动线粒体自噬通路的关键信号指示。但细胞又是如何“读取”这个信号的呢？
为了找到执行这一任务的受体，研究人员进行了一次大规模的基因筛选。在海量基因中，
NLRX1脱颖而出，成为排名最高的候选者。随后的实验证明，NLRX1蛋白确实是这条通路不可或缺的一环。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
在NLRX1功能缺陷的细胞中，无论是通过饥饿还是药物抑制乙酰辅酶A生成，都无法成功诱导线粒体自噬。在
NLRX1基因敲除的小鼠中，药物或禁食诱导的线粒体自噬同样被大幅削弱。
分析实验显示，NLRX1蛋白的LRR结构域形成了一个特殊的“口袋”。乙酰辅酶A能够直接插入这个“口袋”，与NLRX1特异性结合。当饥饿导致细胞质乙酰辅酶A水平下降时，已经结合的乙酰辅酶A从NLRX1上脱落。这会使NLRX1蛋白发生寡聚化，并后续启动线粒体自噬。
这一发现不仅解释了禁食益处的深层机制，也为癌症治疗提供新见解。例如，研究还发现癌细胞在接触KRAS抑制剂时，能主动降低乙酰辅酶A的水平，从而激活了NLRX1介导的线粒体自噬。这相当于癌细胞在药物攻击下启动的“自救程序”：通过清理线粒体，减少了活性氧等有害物质的产生，降低了氧化应激，从而顽强地存活下来。这一发现有望为KRAS突变肿瘤治疗带来新的启示。
参考资料：
[1] Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x
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